Terapêutica Insulínica e Antidiabéticos Orais

Mapa conceitual: terapêutica insulínica e antidiabéticos orais, para a disciplina ICS A89 - Terapêutica I - Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia.

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Terapêutica Insulínica e Antidiabéticos Orais af Mind Map: Terapêutica Insulínica e Antidiabéticos Orais

1. Função do pâncreas endócrino

1.1. Secreção de insulina e glucagon, hormônios essências para manutenção de níveis adequados da glicemia.

1.2. As ilhotas de Langerhans são compartimentos funcionais do pâncreas, responsáveis pela produção e secreção de substâncias.

1.2.1. Células beta: produção de insulina.

1.2.2. Células alfa: produtoras de glucagon.

1.2.3. Células delta: liberam somatostatina.

1.2.4. Células PP: produtoras do peptídeo pancreático.

1.3. O diabetes mellitus (DM) é a mais importante patologia que envolve o pâncreas endócrino, e uma das causas mais importantes de morbidade e mortalidade na população geral.

1.3.1. Diabetes Mellitus tipo 1

1.3.1.1. Distúrbio catabólico em que a insulina está ausente, o glucagon está elevado e as células beta pancreáticas falham em responder a estímulos insulinogênicos.

1.3.1.2. A insulina exógena é necessária para reverter o estado catabólico, prevenir cetose, reduzir a hiperglucagogemia e a glicose sanguínea.

1.3.1.3. DM1 parece resultar de uma agressão tóxica ou infecciosa às células beta pancreáticas em indivíduos cujo sistema imune é predisposto a desenvolver tal resposta.

1.3.1.4. Viroses com toxinas e anticorpos liberados por imunócitos sensibilizados podem afetar a função das células beta pancreáticas.

1.3.1.5. Autoagressão: genes HLA-específicos (principalmente DR3 e DR4) podem aumentar a suscetibilidade a vírus diabetogênicos ou podem estar ligados a genes para resposta autoimune que predispõem pacientes a uma resposta autoimune destrutiva contra suas próprias células.

1.3.2. Diabetes Mellitus tipo 2

1.3.2.1. A insulina endógena circulante é suficiente para prevenir cetoacidose, mas é insuficiente ou relativamente inadequada, devido à insensibilidade dos tecidos. (resistência periférica à insulina).

1.3.2.2. A obesidade é um fator de risco pois essa condição pode levar a um aumento da resistência à insulina.

1.3.2.3. Diminuição da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas diante de um estímulo de aumento de glicemia.

1.3.3. Diabete gestacional

1.3.3.1. A intolerância à glicose é reconhecida durante a gestação.

1.3.3.2. Grupo bastante heterogêneo em seu genótipo e fenótipo.

1.3.3.3. Gestante com glicemia de jejum maior que 85 mg/dL no início da gestação é considerada como rastreamento positivo para diabete gestacional e deve ser investigada.

1.3.4. Outros tipos específicos

1.3.4.1. Defeitos genéticos funcionais da célula beta, defeitos genéticos na ação da insulina, doenças do pâncreas exócrino, endocrinopatias, induzidas por fármacos e agentes químicos, infecções, formas incomuns de diabete imunomediado, outras síndromas genéticas geralmente associadas ao diabete.

1.4. Controle da Glicemia

1.4.1. Relação causal entre hiperglicemia e complicações crônicas, portanto, é importante a normalização da glicemia para prevenir ou retardar tais alterações (retinopatia, nefropatia e neuropatia, por exemplo).

1.4.2. É importante todo o conjunto de medidas para controle do DM, como exercício físico, dieta e farmacoterapia com antidiabético oral e/ou insulina.

2. Insulina

2.1. Química

2.1.1. A insulina é constituída de duas cadeias peptídicas A e B unidas por duas pontes dissulfeto.

2.1.2. A cadeia A é composta de 21 aminoácidos e contém uma ponte dissulfeto.

2.1.3. A cadeia B é composta de 30 aminoácidos.

2.1.4. A porção terminal carboxílica da cadeia B e as extremidades amínica e carboxílica da cadeia formam a porção da molécula que interagem com o receptor.

2.1.5. A cadeias isoladas são inativas.

2.2. Síntese e secreção de insulina

2.2.1. Produzida nas células beta do pâncreas como precursor inativo (pré-proinsulina) no retículo endoplasmático rugoso e é clivada a proinsulina que é transferida para vesículas no complexo de Golgi, onde é estocada, junto com as enzimas responsáveis por sua conversão em insulina (endopeptidases).

2.2.2. A proinsulina é convertida a insulina pela clivagem do polipeptídeo conectante (peptídeo C) do terminal amínico da cadeia A com o terminal carboxílico da cadeia B.

2.2.3. Quando há secreção de insulina armazenada ou recém-sintetizada, os grânulos que a contêm se movem em direção à membrana celular, a qual se rompe e os libera no líquido extracelular.

2.3. Regulação da secreção de insulina

2.3.1. Estímulos α2-adrenérgicos inibe a secreção de insulina.

2.3.2. Estímulos β2-adrenérgicos e vagal aumentam a secreção de insulina.

2.3.3. Geralmente, qualquer situação que ative o sistema nervoso autônomo suprime a secreção de insulina por estímulo α2-adrenérgico.

2.3.4. Antagonistas α-adrenérgicos aumentam a concentração plasmática de insulina e os β-bloqueadores diminuem.

2.3.5. A glicose é o principal estímulo da secreção de insulina. A liberação de insulina produzida pela glicose é bifásica. Primeiro pico: reflete a existência do compartimento de armazenamento (pico inicial) de liberação rápida. Segundo pico: insulina sintetizada de liberação tardia.

2.3.6. Existe uma inter-relação entre secreção de insulina e glucagon das ilhotas. A somatostatina pode modular a secreção de ambos os hormônios.

2.3.6.1. O glucagon aumenta a liberação de somatostatina e suprime a de insulina.

2.3.6.2. A somatostatina inibe a secreção de glucagon e influencia a secreção de insulina.

3. Farmacocinética

3.1. Ativididade proteolítica do TGI destrói a insulina, impedindo seu uso por via oral

3.2. MV (em indivíduos normais ou diabéticos não complicados): 5 a 6 min.

3.3. A maior parte da insulina circula livremente (só uma pequena fração se prende à B-globulina)

3.4. A degradação ocorre no fígado, rim e músculo (tecidos periféricos, como o adiposo, também, inativam insulina, mas têm significância reduzida)

3.5. +/- 50% atinge a veia porta e é destruída antes de atingir a circulação

3.6. Filtrada no glomérulo renal e é reabsorvida e degradada em nível tubular

3.7. A principal enzima implicada na degradação é a tiometaloproteinase (localizada principalmente nos hepatócitos)

3.8. Apesar da rápida velocidade de depuração da insulina, seu efeito pode prolongar-se durante horas

4. Farmacodinâmica

4.1. Os tecidos-alvo mais importantes de ação da insulina são fígado, músculo e tecido adiposo

4.2. É o principal hormônio responsável pela estocagem e utilização de nutrientes celulares

4.3. A secreção basal de insulina no estado pós-absortivo serve para modular a produção hepática de glicose necessária à manutenção da glicemia basal, conservando sob controle os processos de glicogenólise e gliconeogênese

4.4. Atividade antilipolítica e anticatabólica das pequenas quantidades de insulina

4.5. Ao nível hepático, a insulina atua como supressora de enzimas gliconeogênicas, inibe a glicogenólise e inibe a lipase, que degrada triglicerídios em ácido graxo e glicerol

4.6. No músculo e no tecido adiposo, a insulina parece ativar glicogênio sintetase e hexocinase;

4.7. Na célula adiposa, inibe a lipólise, promove a captação de glicose, que vai favorecer a-glicerofosfato necessário à esterificação dos ácidos graxos livres e à formação de triglicerídio

4.8. Com doses inferiores às necessárias para o aproveitamento da glicose, a insulina inibe a hidrólise de triglicerídio depositado no tecido adiposo

4.9. A insulina estimula no músculo a captação de aminoácidos e a síntese proteica e inibe a degradação de proteína.

5. Indicações e usos clínicos

5.1. Pacientes com DM1 e DM2, sem controle adequado com dieta e/ou antidiabético oral

5.2. Diabetes gestacional

5.3. Cetoacidose diabética

5.4. Coma hiperosmolar não cetótico

5.5. Controle perioperatório de pacientes com DM1 e DM2

5.6. Diagnóstico para avaliar secreção de GH e ACTH

6. Terapêutica insulínica

6.1. Diferem quanto

6.1.1. Início e duração da ação

6.1.1.1. Ultrarrápidas

6.1.1.1.1. Insulina lispro

6.1.1.1.2. Insulina aspart

6.1.1.2. Rápidas

6.1.1.3. Intermediárias

6.1.1.4. Lentas

6.1.2. Pureza

6.1.2.1. Com os métodos de purificação, a insulina é hoje produzida com elevado grau de pureza, menos antigênica e mais estável

6.1.2.2. Monocomponente é um termo utilizado para distinguir preparações purificadas que contêm menos de 1 ppm de proinsulina (o contaminante proteico mais antigênico)

6.1.3. Espécie de origem

6.1.3.1. Suína (difere da humana em 1 AA)

6.1.3.1.1. menos imunogênica

6.1.3.2. Bovina (difere da humana em 3 AA)

6.1.3.2.1. já não é mais comercializada

6.1.3.3. Humana

6.1.3.3.1. sintetizada utilizando tecnologia do DNA recombinante

6.1.4. Concentração

6.1.4.1. A mais usada atualmente é a de 100 U

7. Mecanismo molecular/receptor da insulina

7.1. A insulina se ligaa um receptor na membrana celular e exerce a maioria dos seus efeitos a esse nível

7.2. O número de receptores varia de 40 receptores por célula, como nos eritrócitos, a 300.000 nos adipócitos e hepatócitos

7.3. Após a ligação da insulina aos receptores, esses são agregados e internalizados

7.3.1. issoleva a estímulo da subunidade beta, resultando em autofosforilação do receptor em vários radicais de tirosina e em ativação da cinase

7.3.1.1. a atividade da tirosina cinase do receptor da insulina de ação intracelular leve à cascata de fosforilação, desfosforilação, geração de suposto mediador da ação da insulina e outros sinais que resultam nos efeitos conhecidos da insulina

8. Uso em situações especiais

8.1. Cetoacidose diabética

8.1.1. uma situação de emergência potencialmente tratável com reposição hidroeletrolítica, insulina e correção da situação coexistente ou desencadeante

8.1.1.1. Tratamento: pequenas doses de insulina por infusão contínua via IV ou IM > dose: 0,1 U/Kg/hora

8.2. Coma hiperosmolar não cetótico

8.2.1. Apesar da ocorrência de hiperglicemia, a lipólise não está aumentada, não resultando em cetose ou cetoacidose. Observam-se grande desidratação e níveis de glicose bastante elevados; uremia e hiperosmolaridade.

8.2.1.1. Tratamento: é fundamental a reexpansão do volume extracelular. Insulinoterapia via IV ou IM, semelhante à cetoacidose diabética.

8.3. Gestação

8.3.1. Diabete gestacional ocorre em 2-3% das gestações e o efeito diabetogênico dos hormônios produzidos durante a gestação aumentam a necessidade de insulina.

8.3.1.1. Tratamento: Se a hiperglicemia não responde à dieta, a insulina passa a ser usada, pois a glicose materna, ao contrário da insulina, atravessa a barreira placentária, levando a um estímulo para a liberação fetal de insulina, com consequentes hiperinsulinismo e macrossomia. Para contole mais estrito da glicemia podem ser necessárias injeções frequentes de insulina, em média 3 a 4 injeções diárias

8.3.1.1.1. Atenção: em gestantes com DM preexistente o risco de complicações neonatais está aumentado e relacionado com a gravidade da doença e controle metabólico, com aumento do risco de malformações nos neonatos, macrossomia, aborto e hiperbilirrubinemia neonatal.

8.4. Cirurgia

8.4.1. Em cirurgias, como outras formas de trauma, leva a uma descarga simpática que aumenta a produção hepática de carboidratos e diminui sua utilização pela insulina.

8.4.1.1. No dia da cirurgia, a insulina de ação intermediária pode ser administrada em 1/3 da dose habitua. Os níveis glicêmicos devem ser monitorizados antes, durante e após a cirurgia, e a insulina regular, aspart ou lispro adicional pode ser administrada em infusão IV, se necessário.

8.4.1.1.1. ATENÇÃO: Hipoglicemiantes orais não devem ser usados no dia da cirurgia ou até mesmo no dia anterior no caso de agentes com meia-vida longa.

9. Reações adversas

9.1. Hipoglicemia

9.1.1. É a reação adversa mais frequente à insulina, especialmente em pacientes com insuficiência renal ou com deficiência dos mecanismos reguladores. Pode resultar de superdosagens, aumento do consumo de glicose, desajuste entre o pico de ação de insulina e a refeição, fatores que aumentam a sensibilidade à insulina, redução de peso, diminuição da ingesta de carboidratos, diminuição do clearance renal da insulina, final da gestação.

9.1.1.1. Quanto mais vigorosa a tentativa para atingir euglicemia, mais frequentes são os episódios de hipoglicemia.Os sintomas normalmente ocorrem quando a glicose cai abaixo de 45 mg/dL, porém podem ocorrer com concentração mais elevada, dependendo da velocidade e da magnitude da redução da glicemia.

9.2. Alergia

9.2.1. Apesar de os pacientes tratados com insulina terem anticorpos IgE e IgG contra insulina, os problemas alérgicos são raros. As reações alérgicas podem ser locais e sistêmicas, e as primeiras 10 vezes são mais frequentes. (Reações alérgicas locais eram mais comuns com as preparações antigas, não purificadas ou então associadas à sensibilidade a componentes adicionados à formulação da insulina).

9.2.1.1. Reações sistêmicas iniciam-se imediatamente após injeção e caracterizam-se por lesão no local da injeção, com erupções urticariformes com ou sem manifestações sistêmicas que incluem angioedema, dispneia e, muito raramente, hipotensão e choque.

9.2.1.1.1. Manifestação: eritema, área endurecida no local da injeção podendo persistir por dias, iniciando poucas semanas após o início da insulinoterapia.

9.3. Resistência a insulina

9.3.1. Necessidade de mais de 200 U/DIA de insulina por vários dias, na ausência de obesidade, infecção ou outras intercorrências. O defeito pode estar ao nível pré-receptor (anticorpos contra a molécula de insulina), no receptor (anticorpos contra receptor da insulina) ou pós-receptor.

9.3.1.1. A resistência à insulina é rara e não deve ser confundida com aumento das necessidades de insulina em pacientes obesos com DM. Obesidade causa resistência à insulina em diabéticos e não diabéticos.

9.4. Lipodistrofia

9.4.1. Pode ocorrer lipoatrofia ou lipo-hipertrofia do tecido se nas áreas de aplicação da insulina. Esse problema está relacionado às insulinas não purificadas e vem desaparecendo com as insulinas mais recentes

9.4.1.1. Na lipoatrofia existe depressão da pele por causa da atrofia do tecido gorduroso. Tal condição deve estar relacionada com a reação imunológica e alguns contaminantes das insulinas mais antigas, e tende a ocorrer mais frequentemente em mulheres jovens. Alguns especialistas recomendam injeções na margem externa da área com atrofia usando insulinas purificadas. A absorção de insulina nessas áreas lipodistróficas é prejudicada e pode levar a um controle metabólico deficitário.

9.4.1.1.1. ATENÇÃO: Os pacientes devem ser orientados a fazer rodízio nas áreas de aplicação de insulina.

10. Antidiabéticos orais

10.1. Sensibilizadores de insulina

10.1.1. Metformina; tiazolidinedionas.

10.1.1.1. Ação periférica,. Melhoram a ação insulínica e a captação de glicose pelas células.

10.2. Anti-hiperglicemiantes

10.2.1. Acarbose

10.2.1.1. Ação de bloqueio da absorção intestinal de carboidratos, reduzindo a glicemia.

10.3. Hipoglicemiantes orais

10.3.1. Estimulação da célula beta e aumento da insulinemia.

10.3.1.1. Repaglinida

10.3.1.1.1. Antidiabético oral da família das meglitinidas. Atua aumentando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas, na ausência de glicose. Com Administração relacionada a esquema alimentar. Seu diferencial é que ela age em receptores diferentes das sulfonilureias; possui um início de ação mais rápido (controle mais efetivo da hiperglicemia pós-prandial, possui tempo de ação curto (prevenindo a hipoglicemia no intervalo entre as refeições). Pode ser usada em monoterapia ou associada a mefformina ou ás sulfonilureias, com menor incidência de hipoglicemia.

10.3.1.2. Nateglinida

10.3.1.2.1. É um derivado da D-fenilalanina, que se liga a receptores na célula beta, diferentes da sulfonilureia, e inibe os canais de K+ sensíveis ao ATP nas células beta pancreáticas, na presença da glicose, estimulando a secreção pós-prandial da insulina. Seu início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que os da repaglinida. Apresenta, menor risco de hipoglicemia; entretanto, tem menor poder hipoglicemiante, estando indicada em pacientes com diabete de início recente com glicemia levemente alterada, isoladamente ou em associação a sensibilizadores de insulina, ou mesmo a insulina de longa duração à noite. Reduz a excursão pós-prandial da glicemia.

10.3.1.3. Sulfonilureais

10.3.1.3.1. ASSOCIAÇÃO SULFONILUREIA E INSULINA

11. Sensibilizadores de insulina

11.1. São derivados da guanidina e foram introduzidos para uso clínico no tratamento da hiperglicemia em pacientes com DM tipo 2 na década de 1950.

11.1.1. Metformina

11.1.1.1. Farmacocinética

11.1.1.1.1. Requer o fracionamento da dose em pelo menos 2 tomadas diárias. A metformina não é metabolizada, sendo excretada como composto ativo pela urina.

11.1.1.2. Mecanismo de ação

11.1.1.2.1. Sua ação hipoglicemiante não depende de células beta pancreáticas funcionantes. Os mecanismos de ação propostos são: supressão da gliconeogênese (75% da sua ação), diminuição da produção hepática de glicose, redução da absorção gastrointestinal de glicose, estimulação anaeróbia nos tecidos periféricos, aumentando a remoção da glicose sanguínea e a redução do nível plasmático de glucagon, aumento do transporte de glicose, por aumentar a concentração da proteína transportadora da glicose (GLUT 4) na membrana das células responsivas à insulina, efeito anorético, redução de peso. Com isso, reduzem-se os elevados níveis de insulina plasmática característicos dos pacientes obesos com DM tipo 2. O aumento da glicólise anaeróbia por células periféricas leva a um aumento da produção de lactato e piruvato.

11.1.2. Tiazolidinedionas (glitazonas)

11.1.2.1. Consistem numa nova classe de drogas que agem aumentando a ação da insulina ao promoverem utilização da glicose nos tecidos periféricos, provavelmente pela estimulação do metabolismo oxidativo da glicose no músculo, e suprimirem gliconeogênese no fígado. Sua ação é atribuída ao estímulo a uma nova classe de receptores nucleares: receptores ativadores de peroxissomo proliferativo (PPAR'Y) que aumentam a expressão de genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo da glicose e lipídios.

11.1.2.1.1. Em função do seu efeito intranuclear, seu efeito hipoglicemiante pleno é visto em até 12 semanas de tratamento. Na célula beta, tem um efeito protetor, visto que, com a melhora da sensibilidade periférica à insulina, reduz a hiperinsulinemia habitualmente vista nos pacientes com DM2.

11.1.3. Pioglitazona

11.1.3.1. Semelhantemente à rosiglitazona, é um agonista seletivo do PPAR"y, além de ativar secundariamente os PPARa, relacionado ao metabolismo lipídico. Rapidamente absorvida, sofre metabolização hepática, podendo alterar os níveis de drogas metabolizadas pelo citocromo P4503A4, como anticoncepcionais orais, digoxina, ranitidina, nifedipino, entre outras. Sua eliminação renal é mínima, e a maior parte é excretada de forma inalterada ou como metabólitos na bile. Administrada em dose única diária de 15 a 45 mg/dia, reduz a glicemia em tomo de 20%.

12. Anti-hiperglicemiantes

12.1. INIBIDORES DA a-GLICOSIDASE –ACARBOSE

12.1.1. Acarbose é um inibidor por competição das a-glicosidases, enzimas localizadas na superfície em escova dos enterócitos do intestino delgado, responsáveis pela digestão de carboidratos complexos, retardando a sua absorção. O resultado é diminuição no incremento dos níveis de glicose, o que reduz o pico glicêmico pós-prandial, mantém normoglicemia, estabiliza o peso e protege as células beta, evitando hiperinsulinemia. Está indicada no DM2 recém-diagnosticado ou em associação a outros antidiabéticos orais nos casos de DM2 de longa duração. A droga deve ser administrada imediatamente antes das refeições, junto à primeira porção de alimento a ser ingerida.

12.2. Agentes hiperglicemiantes

12.2.1. GLUCAGON: É um polipeptídio produzido pelas células alfa das ilhotas de Langherans, composto de 29 aminoácidos e sua estrutura é semelhante em outros mamíferos (gato, porco, etc.). Regulação da secreção A secreção de glucagon é regulada pela glicose, aminoácidos e lipídios da dieta.

12.2.1.1. Usos clínicos

12.2.1.1.1. 1. Hipoglicemia - o principal uso de glucagon é no tratamento de emergência da hipoglicemia em pacientes com DMI quando o nível de consciência dificulta a ingestão de glicose. Seu efeito hiperglicêmico é mais gradual que o da dextrose, e tem curta duração de ação.

12.2.1.1.2. 2. Diagnósticos em endocrinologia - alguns testes usam glucagon para diagnóstico de endocrinopatias.

12.2.1.1.3. 3. O glucagon pode ser usado para reverter efeitos cardíacos de superdosagem de agentes -bloqueadores devido à sua capacidade de aumentar a produção de AMP cíclico no coração. 4. Devido à sua capacidade em relaxar a musculatura intestinal, pode ser utilizado para ajudar a visualização do intestino em radiologia.

12.2.1.2. Reações adversas

12.2.1.2.1. Náuseas e vômitos têm ocorrido após a injeção de glucagon. Esses efeitos são discretos, e o glucagon é relativamente isento de efeitos colaterais graves.

12.2.2. DIAZÓXIDO: Essa tiazida é usada por sua ação hiperglicêmica, quando administrada por via oral, e anti-hipertensiva, quando IV. Promove aumento na glicose plasmática (dose-dependente) através da inibição da secreção de insulina e, provavelmente, por estímulo de secreção de epinefrina na medula adrenal. O diazóxido é usado para opor-se ao hiperinsulinismo em condições como insulinomas. Reações adversas .

12.2.2.1. é usada por sua ação hiperglicêmica, quando administrada por via oral, e anti-hipertensiva. É usado para opor-se ao hiperinsulinismo em condições como insulinomas. Não é usado para tratamento de hipoglicemia funcional. O diazóxido oral pode potencializar o efeito de outros agentes anti-hipertensivos, porém o efeito na pressão sanguínea não é acentuado, quando usado isoladamente por via oral.

13. Preparações

13.1. Ação rápida

13.1.1. Seu início de ação se faz em 30 minutos, atinge o pico máximo com 2 a 4 horas, e esgota-se com 6 a 8 horas após injeção

13.2. Ação intermediária

13.2.1. . A protamina (proteína retirada do esperma do salmão) é capaz de precipitar outras proteínas, e essa propriedade foi aproveitada para retardar a absorção da insulina pelo tecido subcutâneo

13.2.2. O pH da insulina NPH é de 7 ,4, e sua atividade hipoglicemiante começa a manifestar-se em 1 a 2 horas após injeção, atinge o máximo em 8 a 12 horas e esgota-se após 22 a 28 horas

13.3. Ação lenta

13.3.1. Contém mais protamina e zinco que a isofane, tem uso limitado isoladamente, mas não deve ser administrada na mesma seringa com a insulina de ação rápida. Não é adaptável para ser usada em doses divididas. Seu início de ação retardado pode levar à hiperglicemia pela manhã se não for bem adaptada com um bolo com insulina lispro, aspart ou regular

13.4. Análogos de insulina de ação prolongada

13.4.1. glarina

13.4.1.1. a. Na insulina glargina, a cadeia beta da molécula da insulina é estendida no terminal carboxila para dois radicais de arginina e asparagina; na posição 21 da cadeia A, é substituída por glicina. Essas mudanças estruturais tornam a molécula muito mais difícil de ser dissolvida em pH fisiológico e causam precipitação subcutânea após a injeção

13.4.2. mistura de insulinas

13.4.2.1. Recentemente, foram lançadas pré-misturas com insulinas lispro e aspart, a primeira na proporção 25% de lispro e 75% de lispro protaminada e a segunda, 30% de aspart e 70% de aspart protaminada